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May 11, 2023

Le pouvoir de l'immunothérapie apporte de l'espoir aux patients

Le rédacteur en chef Damian Doherty s'est récemment entretenu avec Ivana Djuretic, PhD, la

Le rédacteur en chef Damian Doherty s’est récemment entretenu avec Ivana Djuretic, PhD, directrice scientifique et cofondatrice d’Asher Bio, au sujet de sa passion pour les découvertes en immunothérapie à une époque de percées dans ce domaine.

Q: Quand avez-vous commencé à vous intéresser à l’immunologie?

Ivana Djuretić: J’ai toujours eu la science en ligne de mire dans mes activités académiques. J’ai quitté mon Monténégro natal en 1998 pour terminer ma dernière année de lycée aux États-Unis. Pendant ce temps, j’ai cherché une université qui serait la mieux adaptée pour m’aider à cultiver davantage mes intérêts scientifiques. Je me suis spécialisé en biochimie à l’Université du Massachusetts et j’ai suivi des cours de deuxième cycle en immunologie alors que j’étais encore étudiant de premier cycle. J’ai ensuite obtenu mon doctorat en immunologie à l’Université Harvard.

À Harvard, mes études dans le domaine des cytokines et de la différenciation des lymphocytes T m’ont conduit à des découvertes fondamentales. J’ai découvert qu’un facteur de transcription appelé Runx3 qui programme normalement la lignée des cellules T CD8 et bloque la lignée des cellules T CD4 est également réinduit dans les cellules T CD4 plus tard dans leur différenciation pour permettre leurs fonctions immunitaires. Dans le cadre de mes recherches, j’ai utilisé des cellules immunitaires et des gènes de cytokines pour étudier comment les cellules sont programmées dans différentes lignées cellulaires / types de cellules, et j’ai montré que les décisions de devenir des cellules immunitaires sont renforcées par des circuits de régulation en aval impliquant des facteurs de transcription et des gènes de cytokines. Je suis fier d’avoir publié mes travaux dans Nature Immunology, Immunity, et le Journal of Experimental Medicine.

Q : Qu’est-ce qui vous a poussé à vous tourner vers l’industrie pour innover dans le domaine des médicaments contre le cancer?

ID: Je voulais faire quelque chose qui ait un impact réel sur les gens et qui a fait avancer ma carrière pour me rapprocher du développement de traitements pour les patients. Je savais pour avoir travaillé dans le milieu universitaire que l’objectif principal est souvent de rédiger des articles et de faire des expériences pour prouver vos hypothèses. Et bien qu’importantes, ces expériences ne sont pas toujours directement liées au traitement des patients.

J’étais donc enthousiaste à l’idée de prendre mon premier emploi dans l’industrie, qui était dans une start-up de biotechnologie axée sur la découverte de médicaments à petites molécules. Alors que je commençais à en apprendre davantage sur le développement de médicaments, il m’est venu à l’esprit que peut-être inhiber une voie avec une petite molécule n’est pas suffisant pour guérir des maladies complexes qui pourraient être traitées plus efficacement avec des modalités médicamenteuses qui peuvent avoir un impact sur plusieurs voies.

Q: Sur quels types de modalités médicamenteuses avez-vous travaillé dans le domaine des immunothérapies?

ID: J’ai commencé à en apprendre davantage sur les thérapies cellulaires et leur impact potentiel sur les patients, en activant et en régulant plusieurs voies, ce qui m’a conduit à Celgene. Chez Celgene, j’ai dirigé des programmes de thérapie cellulaire avec des médicaments créés par des cellules immunitaires modifiées, en particulier des cellules allogéniques [tueuses naturelles] et des cellules T autologues, et mon travail s’est étendu du développement préclinique au dépôt [nouveau médicament expérimental] et à la phase I.

Après mon mandat chez Celgene, j’ai déménagé sur la côte ouest et j’ai assumé le rôle de responsable de la biologie des cytokines au Centre de découverte en immunologie du cancer de Pfizer dans le sud de San Francisco. Chez Pfizer, j’ai fait progresser de nouveaux programmes en immunothérapie du cancer et j’ai participé à des programmes de redirection des lymphocytes T de pointe, y compris des anticorps bispécifiques et des thérapies cellulaires CAR-T allogéniques.

Dans le domaine des thérapies cellulaires allogéniques, j’ai développé et testé des stratégies pour améliorer leur persistance, éviter le rejet allogénique et améliorer l’activité des cellules CAR-T dans les tumeurs solides. Mon travail sur les anticorps bispécifiques comprenait des bispécifiques CD3 pour le traitement ciblé des tumeurs, et j’ai développé une stratégie pour la redirection des lymphocytes T avec un FLT3 bispécifique dans la leucémie myéloïde aiguë. J’ai également travaillé sur les produits biologiques immunomodulateurs, y compris les cytokines.

Q: Comment avez-vous décidé de vous éloigner des rôles dans les grandes entreprises et de devenir entrepreneur?

ID: Un aspect attrayant d’être dans les grandes sociétés pharmaceutiques est qu’il y a plus de ressources et plus de choses à essayer. J’en apprenais davantage sur les anticorps, les produits biologiques et les modalités biologiques, qui se trouvaient « entre » les petites molécules et les thérapies cellulaires. Avec un modulateur immunitaire ou une cytokine, vous pourriez avoir un impact sur plusieurs voies, encore une fois, mais c’est plus facilement développable qu’une thérapie cellulaire.

Je me suis tourné vers cette modalité « intermédiaire » où vous pouvez avoir un impact sur plusieurs voies avec un agoniste. Vous pouvez également le développer rationnellement et ce n’est pas un défi de fabrication tel que les thérapies cellulaires. C’est ainsi que mon collègue de Pfizer et cofondateur d’Asher Bio, Andy Yeung, et moi-même, nous sommes intéressés aux modulateurs immunitaires et aux agonistes immunitaires. Pfizer a fermé son centre de découverte à San Francisco en 2018 et, à ce moment-là, j’ai décidé de faire un saut en tant qu’entrepreneur et j’ai cofondé Asher Bio avec Andy.

Q: Parlez-moi d’Asher Bio et de votre « moment d’ampoule » pour trouver une nouvelle approche pour développer des produits biologiques immunomodulateurs.

ID: En fondant Asher Bio, nous avons pensé que nous pouvions aborder les limites pléiotropiques des thérapies à base d’interleukine-2 (IL-2) de première génération en utilisant le cis-ciblage. La pléiotropie est un phénomène où un immunomodulateur conduit naturellement à l’activation simultanée de plusieurs sous-types de cellules immunitaires, sans pouvoir être sélectif. L’activation de plusieurs sous-types de cellules immunitaires peut entraîner une toxicité et, dans certains cas, une efficacité réduite en raison des effets opposés des différents sous-types cellulaires.

Notre approche innovante chez Asher Bio a permis d’atteindre le cis-ciblage, qui est l’engagement de deux molécules sur la même cellule. L’immunothérapie ciblée cis engage à la fois un récepteur immunomodulateur et une cible spécifique qui dirige la thérapie vers le type de cellules immunitaires souhaité. La principale caractéristique des immunothérapies cis-ciblées est qu’elles se concentrent sur une cible immunorégulatrice unique, ce qui peut entraîner un niveau de sélectivité sans précédent pour le sous-type de cellules effectrices immunitaires qui entraîne l’effet désiré, surmontant ainsi les effets pléiotropiques.

Un article universitaire publié en 2014 décrivait comment une cytokine – l’interféron alpha – pouvait être ciblée sur un type de cellule. Ce n’était qu’un seul exemple. C’était excitant parce que cela semblait très réalisable et la technologie ne semblait pas trop compliquée, mais c’était tôt. Cependant, il n’a été essayé que sur une seule cytokine. Nous avons posé la grande question: si cela fonctionnerait sur d’autres cytokines. Et si cela fonctionnait sur de nombreuses autres cytokines et que c’était une règle générale, alors ce serait incroyable d’avoir cela comme plate-forme. Andy et moi avons décidé que c’était quelque chose sur lequel il fallait juste travailler.

Q: Comment avez-vous progressé entre l’idée initiale et la preuve que vous pouviez créer des médicaments significatifs?

ID: Lorsque nous avons commencé à faire des expériences initiales, notre approche avec le ciblage cis s’est révélée prometteuse. Nous avons d’abord obtenu un financement en remportant un prix de 150 000 $ de l’incubateur Y Combinator de San Francisco, suivi peu de temps après par un financement supplémentaire de 1 000 000 $, ce qui nous a permis de mener des expériences pour montrer le potentiel du cis-ciblage. Nous avons trouvé nos résultats incroyables et nous apprenions à trouver les bonnes façons d’utiliser notre technologie de cis-ciblage dans les bons exemples. Ce succès nous a permis d’attirer l’intérêt d’un syndicat de capital de risque de premier ordre avec un financement de série A de 55 millions de dollars, suivi par la suite d’un financement de série B de 108 millions de dollars en 2021.

Notre approche cis-ciblage est distincte des autres immunothérapies ciblées qui concentrent leur conception de médicaments sur l’orientation de leur thérapie vers l’emplacement de la maladie, comme le microenvironnement tumoral. Cependant, en engageant les récepteurs sur les cellules immunitaires, ils activent souvent de nombreux types de cellules immunitaires à l’intérieur et à l’extérieur de l’emplacement prévu, ce qui entraîne un manque de sélectivité pour la tumeur et des effets secondaires sur les cellules saines.

En revanche, notre approche sélective unique avec ciblage cis-cible peut nous permettre de cibler thérapeutiquement uniquement les types de cellules immunitaires qui comptent dans le traitement des maladies, en particulier le cancer.

Q : Parlez-moi du portefeuille d’immunothérapies cis-ciblées d’Asher Bio.

ID: Notre programme principal, AB248, est dérivé de nos travaux initiaux lorsque nous avons fondé Asher Bio et exploré si la réduction de l’activité pléiotropique de l’IL-2 en la limitant uniquement aux cellules T CD8 – les principales cellules effectrices de l’efficacité antitumorale – entraînerait une thérapie avec une meilleure efficacité et une toxicité plus faible. Sur la base de ces travaux prometteurs, nous avons conçu AB248 en tant que nouvelle IL-2 sélective des lymphocytes T CD8+ qui active et étend les lymphocytes T tueurs de tumeurs CD8+, tout en évitant les cellules tueuses naturelles et les cellules T régulatrices (Treg). Il est actuellement étudié seul et en association avec un traitement par inhibiteur de-1 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées qui ont échoué aux traitements standard antérieurs.

AB248 a démontré une activité antitumorale très convaincante dans plusieurs modèles tumoraux précliniques, montrant une efficacité supérieure aux autres thérapies IL-2 actuellement disponibles et en développement clinique pour le traitement du cancer. Contrairement à l’IL-2 natif, AB248 entraîne une expansion sélective et inégalée des lymphocytes T CD8+. AB248 provoque une activation minimale des Tregs, qui contrecarrent l’immunité productive, et une activation minimale d’autres types de cellules sensibles à l’IL-2 qui peuvent contribuer à la toxicité limitant la dose.

Nous faisons également progresser AB821, une interleukine 21 (IL-21) ciblant CD8, conçue pour activer sélectivement les lymphocytes T CD8+ via une voie distincte et complémentaire de l’IL-2. L’IL-21 permet aux lymphocytes T de tuer les cellules tumorales plus efficacement en améliorant leur fonction cytotoxique.

Au-delà d’AB248 et AB821, nous avons rapidement développé et faisons progresser un pipeline d’immunothérapies pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits. Bien que nous nous concentrions principalement sur l’oncologie, la nature modulaire de notre plateforme de ciblage cis nous permet de tirer parti d’autres immunomodulateurs et types de cellules immunitaires pour nous étendre à d’autres domaines thérapeutiques, y compris les maladies infectieuses et auto-immunes.

Q : Quels ont été les aspects les plus gratifiants et les plus stimulants d’être entrepreneur?

ID: Je dirais qu’il n’y a rien de tel. Lorsque vous êtes entièrement responsable de tous les aspects, il est à la fois stimulant et gratifiant de commencer avec une idée et de progresser pour créer un produit. Je dirais qu’il n’y a rien qui vous donne autant de joie [que] d’être là, de l’idée à la façon dont elle évolue vers le produit, en travaillant en étroite collaboration avec une petite équipe et en étant entièrement responsable des résultats.

Une chose qui a aidé en cours de route est l’excellent conseil de collègues et d’amis. Je suis maintenant heureux de partager mes idées et mon expérience avec les autres alors qu’ils commencent leur voyage. Nous rencontrons tous les mêmes problèmes, et avoir un réseau pour apprendre et partager des conseils est inestimable pour tout le monde.

Q: Quelle est l’origine du nom Asher?

ID: « Asher » signifie espoir, santé et bonheur, ce qui est exactement ce que nous espérons restaurer dans la vie des patients grâce à notre nouvelle approche des immunothérapies. Chez Asher, nous faisons quelque chose qui vise à avoir un impact important et qui m’a permis d’être aussi proche que possible du développement de traitements pour les patients.

Damian Doherty travaille dans les médias et l’édition depuis près de 30 ans, à partir du début des années quatre-vingt-dix chez News Corporation. Damian a géré, édité et lancé des titres en sciences de la vie dans la découverte de médicaments et la médecine de précision. Il a été rédacteur en chef de Drug Discovery World pendant quatorze ans et a fondé, établi et édité le Journal of Precision Medicine en 2014. En parallèle, Damian a fondé et organisé le Precision Medicine Leaders' Summit, une conférence mondiale immersive de 3 jours sur la haute direction qui se déroule encore aujourd’hui. Il a édité le magazine AIMed en 2019 avant de lancer Photo51Media, une plateforme permettant d’éclairer des histoires inédites et fascinantes dans le domaine des soins de santé de précision. Damian a rejoint Mary Ann Liebert en 2021 pour aider à orienter la nouvelle image de marque et la relance de Clinical OMICS vers Inside Precision Medicine

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